Ferulic acid là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và cấu trúc hóa học

Ferulic acid (4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid) là một axit phenolic tự nhiên, thuộc nhóm cinnamate, với công thức phân tử C₁₀H₁₀O₄ (194,18 g/mol). Phân tử gồm vòng benzene mang nhóm hydroxyl ở vị trí 4 và methoxyl ở vị trí 3, nối với gốc cinnamic (–CH=CH–COOH) tạo liên kết bất định hình, đóng vai trò quan trọng trong khả năng khử gốc tự do.

Cấu trúc phân tử có hệ thống liên hợp π mở rộng từ vòng thơm đến gốc carboxyl, cho phép hấp thụ tia UV và phân phối electron đồng nhất. Liên kết đôi CH=CH giữa vòng thơm và nhóm COOH tăng tính bất ổn định nhẹ, dễ tham gia phản ứng cộng hoặc xuyên thủy phân trong môi trường kiềm.

Tính axit của ferulic acid được thể hiện qua pKa ≈ 4,58 cho nhóm –COOH, và pKa ≈ 9,5 cho nhóm –OH phenolic, cho phép nó tồn tại ở dạng anion trong môi trường trung tính và dễ dàng khuếch tán qua màng tế bào. Dạng anion cũng góp phần tăng độ tan trong nước khi pH > pKa.

Nguồn gốc và tổng hợp sinh học

Ferulic acid phong phú trong vách tế bào thực vật, đặc biệt trong cám lúa, yến mạch, lúa mì và vỏ hạt cây họ đậu. Hàm lượng trong cám lúa dao động 2–4 g/kg khô, đóng vai trò làm tăng độ cứng và kháng vi khuẩn cho thành tế bào.

Con đường tổng hợp sinh học bắt đầu từ amino acid phenylalanine qua enzym phenylalanine ammonia-lyase (PAL) chuyển thành cinnamic acid, rồi enzym cinnamate 4-hydroxylase (C4H) hydroxyl hóa tại vị trí 4, tiếp theo là enzym caffeic acid O-methyltransferase (COMT) methyl hoá nhóm hydroxyl thành methoxyl, tạo ferulic acid.

Sau khi sinh tổng hợp, ferulic acid có thể liên kết ester với polysaccharide (xylan, pectin) và lignin trong thành tế bào, tạo mạng lưới phức hợp phenolic–polysaccharide giúp tăng tính cơ học và kháng oxy hóa cục bộ, bảo vệ thực vật khỏi tác nhân gây hại và tia UV.

Tính chất vật lý và hóa học

Ferulic acid kết tinh dạng kim màu trắng ngà, điểm nóng chảy 171–175 °C. Độ tan trong nước ở 20 °C rất thấp (~0,01 g/100 mL), nhưng tan tốt trong ethanol, DMSO và acetone. Trong dung dịch cồn, ferulic acid tạo phổ UV đặc trưng đỉnh hấp thụ ~320 nm nhờ liên hợp hệ π.

Thông số	Giá trị
Công thức phân tử	C10H10O4
Khối lượng phân tử	194,18 g/mol
Điểm nóng chảy	171–175 °C
Độ tan (H₂O)	0,01 g/100 mL (20 °C)
pKa₁ (–COOH)	4,58
pKa₂ (–OH)	9,50

Về phản ứng hóa học, ferulic acid có thể tham gia phản ứng ester hóa, phản ứng Diels–Alder với các dienophile, và liên hợp Michael tại liên kết đôi α,β không bão hòa. Trong môi trường kiềm, ferulic acid dễ bị phân hủy qua thủy phân liên kết ester với polysaccharide và tạo dẫn xuất vanillin khi decarboxyl hóa.

Hoạt tính sinh học và cơ chế tác dụng

Ferulic acid mạnh trong khử gốc tự do nhờ cơ chế hydrogen atom transfer (HAT) và single electron transfer (SET). Nhóm –OH phenolic truyền nguyên tử H cho gốc tự do (ROO•), tạo thành gốc phenoxyl ổn định nhờ cộng hưởng:

$\mathrm{ROO}\bullet + \mathrm{ArOH} \rightarrow \mathrm{ROOH} + \mathrm{ArO}\bullet$

Gốc phenoxyl ArO• của ferulic acid được cộng hưởng trên toàn bộ hệ liên hợp π, giảm thiểu tái tạo gốc tự do và bảo vệ lipid, protein, DNA khỏi oxy hóa.

Trong kháng viêm, ferulic acid ức chế phiên mã NF-κB và biểu hiện enzyme COX-2, giảm sản xuất cytokine TNF-α, IL-1β, IL-6. Các thử nghiệm in vitro cho thấy giảm 40–60% hoạt độ COX-2 ở nồng độ 50 µM, đồng thời tăng biểu hiện enzyme chống oxy hóa nội bào (SOD, CAT).

Tác dụng chống oxy hóa và kháng viêm

Ferulic acid (FA) có hoạt tính chống oxy hóa mạnh nhờ khả năng trung hòa gốc tự do và ngăn chặn chuỗi phản ứng lipid peroxidation. Thí nghiệm in vitro trên tế bào gan HepG2 cho thấy FA làm giảm 60–70% mức malondialdehyde (MDA) trong mô bị stress oxy hóa, đồng thời tăng hoạt độ enzyme SOD và CAT lên 40–55%, bảo vệ màng tế bào khỏi tổn thương lipid.

Trong mô hình động vật, chuột được cho uống FA liều 50 mg/kg/ngày trong 4 tuần có biểu hiện giảm 45% marker viêm TNF-α và IL-6 so với nhóm kiểm soát sau khi kích ứng bằng LPS. FA ức chế cơ chế phiên mã NF-κB, giảm biểu hiện COX-2 và iNOS, góp phần giảm phù nề và đau tại mô viêm.

• Giảm MDA: 60–70% (in vitro).
• Tăng SOD, CAT: 40–55% (in vitro).
• Giảm TNF-α, IL-6: 45% (in vivo).

FA còn thể hiện tác dụng hiệp đồng với vitamin E và C, nâng cao hiệu quả chống oxy hóa lên thêm 20–30%, được ứng dụng trong các công thức thực phẩm chức năng nhằm bảo vệ tế bào khỏi stress oxy hóa mãn tính.

Ứng dụng trong dược phẩm và thực phẩm

Trong ngành thực phẩm chức năng, FA được dùng làm chất bảo quản tự nhiên để ổn định vitamin C, E và kéo dài thời hạn sử dụng. Sản phẩm bổ sung FA với liều khuyến nghị 100–200 mg/ngày giúp tăng cường khả năng chống oxy hóa hệ thống và hỗ trợ giảm nguy cơ bệnh mạn tính.

FA còn được nghiên cứu dưới dạng prodrug hoặc nano-formulation để cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng. Ví dụ, FA nano-encapsulation với polymer PLGA tạo hạt kích thước 100–200 nm, tăng độ hòa tan 3 lần và kéo dài giải phóng hoạt chất trong 24 giờ, theo báo cáo của Frontiers in Pharmacology (Frontiers in Pharmacology).

• Liều khuyến nghị: 100–200 mg/ngày.
• Prodrug FA-curcumin: tăng hấp thu ruột 1,5 lần.
• FA nano-PLGA: giải phóng kéo dài 24 h.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng cũng cho thấy FA bảo vệ gan khỏi nhiễm độc paracetamol và cải thiện chỉ số lipid máu ở chuột mắc hội chứng chuyển hóa.

Ứng dụng trong mỹ phẩm và bảo vệ da

Khả năng hấp thụ tia UV (UVB, UVA) và trung hòa gốc tự do giúp FA được ưa chuộng trong công thức chống lão hóa và bảo vệ da. Công thức kết hợp 0,5% FA với 10% vitamin C và 1% vitamin E cải thiện khả năng chống UVB gấp 3 lần so với đơn chất, theo nghiên cứu của SkinCeuticals (SkinCeuticals).

Công nghệ nano-liposomal giúp tăng khả năng thẩm thấu qua da, nâng nồng độ FA trong lớp hạ bì lên 2,5 lần so với dạng dung dịch. Các sản phẩm kem và serum chứa FA nano cho hiệu quả dưỡng sáng, giảm nếp nhăn và cải thiện độ đàn hồi sau 4–6 tuần sử dụng.

Loại công thức	Nồng độ FA	Hiệu quả chính
Serum lỏng	0,5 %	Chống UV, dưỡng sáng
Kem dưỡng	1 %	Giảm nếp nhăn, tăng đàn hồi
Lotion SPF	0,3 %	Chống nắng phổ rộng

FA còn được ứng dụng trong mặt nạ giấy và tẩm bông, cung cấp tác dụng dưỡng ẩm và chống oxy hóa tức thì, phù hợp cho da khô và nhạy cảm.

Phương pháp phân tích và định lượng

HPLC-DAD là phương pháp chuẩn để định lượng FA trong mẫu thực phẩm, dược phẩm và mỹ phẩm. Điều kiện: cột C18, pha động gradient water (0,1 % acid formic) – acetonitrile, detector UV tại 320 nm. Giới hạn phát hiện (LOD) ~0,05 µg/mL, LOQ ~0,10 µg/mL.

LC-MS/MS cho độ nhạy cao hơn, phù hợp phân tích FA và chuyển hóa chất trong huyết thanh và nước tiểu. Phương pháp này đạt LOD ~0,01 µg/mL, LOQ ~0,03 µg/mL.

• HPLC-DAD: LOD 0,05 µg/mL, LOQ 0,10 µg/mL.
• LC-MS/MS: LOD 0,01 µg/mL, LOQ 0,03 µg/mL.
• UV-Vis: nhanh, kém chọn lọc, LOD ~1 µg/mL.

Phương pháp	LOD (µg/mL)	LOQ (µg/mL)
HPLC-DAD	0,05	0,10
LC-MS/MS	0,01	0,03
UV-Vis	1,00	3,00

Triển vọng nghiên cứu và ứng dụng

Nghiên cứu hiện tại tập trung vào phát triển dẫn xuất ferulate glycoside và prodrug FA để tăng độ tan và sinh khả dụng. FA glycoside thử nghiệm trên mô hình ung thư vú chuột cho hiệu quả ức chế tăng sinh tế bào lên đến 70% so với FA tự do.

Ứng dụng AI/ML trong thiết kế hợp chất hybrid peptide-FA và nano-carrier pH-responsive hứa hẹn điều phối giải phóng FA tại vị trí tổn thương, giảm tác dụng ngoại ý và tăng hiệu quả điều trị. Nghiên cứu nano-hydrogel FA cho bệnh viêm khớp dạng thấp đang trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng.

• Prodrug FA glycoside: tăng hiệu quả kháng ung thư +70%.
• AI/ML trong thiết kế nano-carrier: tối ưu độ giải phóng tại ổ viêm.
• Nghiên cứu lâm sàng nano-hydrogel cho viêm khớp.

Tài liệu tham khảo

1. Clifford, M.N. “Chlorogenic Acids and Other Cinnamates–Nature, Occurrence and Dietary Burden.” J. Sci. Food Agric. 80(7):1033–1043, 2000.
2. Shahidi, F.; Yeo, J. “Ferulic Acid as Natural Antioxidant: Sources, Chemistry, and Applications.” Food Chem. 102(2):380–389, 2007.
3. Ou, S.; Kwok, K.C. “Ferulic Acid: Pharmaceutical Functions, Preparation and Applications in Foods.” J. Sci. Food Agric. 80(7):985–1012, 2000.
4. Balasundram, N.; Sundram, K.; Samman, S. “Phenolic Compounds in Plants and Agri-industrial by-products: Antioxidant Activity, Occurrence, and Potential Uses.” Food Chem. 99(1):191–203, 2006.
5. PubChem. “Ferulic acid.” pubchem.ncbi.nlm.nih.gov